汉以后魏晋南北朝期间，中国内地由于内部分裂，不能象汉代那样用力于远方的西域之经营。但其间统一北方之王朝或据有西方之王朝也常都多少从事此种经略，并沿袭对北方民族之防卫和保护东西方之交通贸易之传统政策。曹魏时有置于汉代的戊己校尉驻屯于之高昌壁（今之哈喇和卓附近，后魏时代从460年起有处于蠕蠕势力之下名叫阚伯周的首次建立高昌国，以后称国）。不仅天山南路诸国，而且魏时有贵霜王朝、东晋时有大秦国使者来朝。十六国分立时期据有凉州的前凉，推翻前凉的前秦，推翻前秦的后凉，后凉之后据有敦煌的西凉以及据有甘州的北凉等也都伸其势力于天山南路。后魏一方面与蠕蠕处于敌对关系，又一方面由于统一了北方变得强大起来，于是进行了远比曹魏以来诸朝规模更大的西域经营，世祖太武帝时（437年）派使节到破洛那（古大宛、今费尔干纳盆地）和者舌（即今塔什干地方）招致该地诸国，又出兵讨平天山南路之鄯善、高昌、车师、焉耆、龟兹等北道诸国；南道的于阗也通好。
隋统一后，炀帝燃起了经略西方的欲望，曾亲自巡幸河西，但由于突厥、高丽之关系未能取得显著成绩。到了承其后之唐代，西域经营完成了划时代的发展，在发扬汉族威力方面，显示了前所未有的情景。
如上所述，唐初天山北路为西突厥之根据地，天山南路和粟特地方也在其势力之下。从而当时之西域经营不外是唐与突厥在此地方之角逐。原来唐在其兴起之际曾得到东突厥之援助，建国后也多受其威胁。为了对抗东突厥，高祖对西突厥采取了怀柔政策，太宗贞观4年（630年）遂一举灭了东突厥。之后，西突厥与唐之关系也未处于格外紧张之状态。唐乘西突厥内乱、势力不振之机，逐步着手经营西域。首先讨平了后魏以来延续了九代144年[1]的麹氏称王的高昌国，降伏焉耆、龟兹，又臣服了疏勒，于阗，设置安西都护府以统辖这些地方。
太宗死后，西突厥之阿史那贺鲁叛唐。之后，有高宗讨伐西突厥之举。贺鲁在塔什干被擒杀。于是西突厥之地也置于唐的直接管辖之下。唐远在粟特、罽宾、迦毕试地方设置州县。之后，直至玄宗开元年间，西突厥受唐统治但保有其势力。这时西突厥一部的突骑施（Türgiš）代之兴起。
这期间，西方之大食即阿拉伯的势力渐次东进，遂与唐发生冲突。波斯之萨珊朝于641年的纳哈万德（Nahāvend）战役中，为阿拉伯人之伊斯兰教军战败，波斯王遣子来唐求助以恢复国业，但未成功。这是大家都知道的事情。嗣后大食更加强了东方经略的步伐。由于著名的屈底波（Kutayba）征略之结果，粟特地区也落入其手中。屈底波于712年属臣了萨马尔罕，遂后从塔什干进人费尔干纳盆地，714年越过葱岭攻入了喀什噶尔（即疏勒）。
这期间为翁米雅（Omeyades）朝哈里发统治时期。值得注意的是，当时阿拉伯的侵略和占领这些地方不是由自己进行直接统治，只不过是从被征服地方征收租税，也不逼迫信奉其宗教。这种情况到了阿拔斯（Abbasides）朝才渐次有了变化，由自己进行统治并强迫奉其宗教。所以，在屈底波征略之后，萨马尔罕王尚遣使到唐为其一族要求册封，当时突厥重新臣服了该地一部分。
这样，粟特地区一方面居于东方唐的势力下，另一方面西方大食的力量也及于此。以该地为舞台的两大势力的冲突毕竟是避免不了的。果然，天宝9载（750年），唐将高仙芝因石国（即塔什干）王之无礼而进行讨伐，由于斩杀了投降后送到长安的该王，附近诸国遂依附大食，请其援助。翌年，天宝10载（751年），唐与大食会战于怛罗斯（Talas）河畔，唐军大败。这是对唐朝经营西域的大挫折。之后不久，唐因“安史之乱”而国力减弱，无暇西顾。不久，从唐初强大起来的吐蕃（即藏族）进出天山南路地方，其它地方则任突厥余类和伊斯兰教军猖獗了。