中央亚细亚与中国之政治交往始于汉武帝（公元前140—87年）之时。自汉高祖为匈奴冒顿单于所苦以来，对匈奴常采取和亲政策。到武帝时变其方针而要将其讨灭。为此，想与同匈奴有宿怨的月氏进行结盟。张骞的西使就是为了这个目的。张骞的使命虽未完成，但因此汉与中央亚细亚诸国有了互相的了解，从此开始了正式的交往。
武帝元朔7年（公元前122年），霍去病将军攻略今甘肃省甘州地方。结果此地之匈奴部将降汉，于是中国通西域之咽喉地归汉统治。汉于此地之肃州先置酒泉郡，移关东之民于此，合武威（凉州）、张掖（甘州）、敦煌（燉煌）等设四郡，使汉之势力发展到这里。另一方面又从陕西、山西方面进迫匈奴，于元狩4年（公元前119年）顷将其完全逐到漠北。但武帝并不满足于此，进而要消灭匈奴。遂又遣张骞去乌孙，打算与其建立同盟，实行东西挟击之计划。此次之同盟计划也如前次出使月氏情况一样，虽未成功，但与张骞一起来汉的乌孙使者回国后，盛赞汉之强盛。乌孙王请尚汉公主，遂达成两者之间的联合。
张骞使乌孙时，更分遣副使到大宛、康居、月氏、大夏诸国。大宛相当于今之费尔干纳（Fergana）地方，康居之势力应从楚河直到萨马尔罕一带．此等使节伴同各国之人归来，给西方诸国了解汉之事情创造了机会，燃起了他们通汉之希望。
这样，在汉与西域诸国的关系日渐密切之时，更有武帝征伐大宛之事，再次耀汉威于西方。原来汉之经略河西地方，进而招致西域各国，派张骞出使西方，其主要目的如后来经世家所说，是为了“断匈奴右臂’，控制其势力。随着逐渐了解西方诸国的情况，又产生了要得到其珍贵物产之希望。西方产品中最使武帝垂涎的为大宛马。大宛、康居一带为产马之地，早已见诸希罗多德之记载。武帝为得其马，不断遣使求之。大宛厌之，又加上汉使之横暴，遂杀之。武帝遂不顾道路之困难，派军远征大宛。太初4年（公元前101年），依大宛之请，签订和约后才返师。于是汉威光及于远近各地。这时，原持观望态度的乌孙和康居，也不再惧怕匈奴而与汉通好。但西域诸国中，天山南麓的东边地方向处于匈奴势力之下，妨碍汉与西方之往来，昭帝时在此处施行屯田制度，常住汉兵以保护往来使者，供给食粮。但汉威遍及西域是宣帝神爵二年（公元前60年）郑吉任西域都护时。此时匈奴在西域之势力已衰落，天山南路各地全部归服汉朝，汉在这方面已不受匈奴威胁了。
天山南路诸国，即狭义称作西域的地方，当时有三十六国，后来更分为五十余国。这些所谓的国不过是以城邑为中心的小块地方。其中没有能将它们统一的势力，它们分别隶属于匈奴或汉，其中最有名之国为最靠近汉的、无论到天山南麓的所谓北道诸国，抑或到昆仑山北麓的所谓南道诸国都要经过的楼兰（今罗布泊之南，武帝时改名鄯善）。沿北道有车师前国（今吐鲁番附近）、焉耆（哈喇沙尔）、龟兹（库车）、姑墨（阿克苏）、温宿（乌什）、疏勒（喀什噶尔），沿南道有于阗（和阗）、莎车（叶尔羌）等。汉西域都护驻龟兹东之乌垒城，统领以上诸国，同时督察乌孙、康居等外国。统领诸国的都护在政治上的主要目的是防止匈奴势力及于这些地方，保护以西诸国与汉之间的交通贸易安全，并不追求从这些地方征取过重税物的经济上的利益，也不过多地干预当地之实际政治。这比起匈奴治下的苛敛诛求来，更合于诸国的利益，所以西域诸国更常愿归属汉朝。这样从第一任西域都护郑吉以来，整个汉代任西域都护者共有18人，其间汉的威令行于西域。到王莽篡位并对西域诸国采取轻侮态度，遂招致诸国之不信任，诸国中又有出现通匈奴而叛都护的情况。
不久汉室复兴，起初行闭关、断绝与西方交往的政策。此时西域诸国相争，其间匈奴又伸其势力于此。明帝时，在从事讨伐匈奴的同时，又开始西域的经营。把其全部生涯献给这一事业的班超，于和帝永元3年（91年）又约略达到了目的，成为坐镇龟兹的西域都护。但东汉的西域经营无一定之方针，整个东汉有所谓“三通三绝”之事，到桓帝元嘉2年（126年）顷以后汉威已达不到西域了。